Historial Investigador de Manuela Martínez

Manuela Martínez es pediatra e investigadora, dedicada desde hace años al estudio del desarrollo del sistema nervioso central humano y a la influencia de la nutrición sobre la maduración cerebral. Fue la continuidad en esta línea de trabajo a lo largo de los años la que llevó a M. Martínez a descubrir una nueva anomalía lipídica en un grupo de enfermedades metabólicas congénitas: las enfermedades peroxisomales. Este hallazgo la condujo a idear un nuevo tratamiento para estos graves enfermos y, desde entonces, está totalmente dedicada al estudio de los pacientes con enfermedades peroxisomales y su tratamiento.

Primeros trabajos sobre nutrición y desarrollo cerebral normal
Todo comenzó en 1972, con el estudio de la acreción de lípidos y ácidos grasos en el prematuro y recién nacido a término. Durante el desarrollo normal, hay un período durante el cual el encéfalo se hace vulnerable a deficiencias nutricionales y M. Martínez quería trazar los límites de ese período en la especie humana, algo que no era conocido en ese momento. Sus primeros estudios sobre los perfiles lipídicos del cerebro y cerebelo fueron publicados en 1974, y en ellos se veía que tanto los lípidos como los ácidos grasos más altamente insaturados comienzan a acumularse muy rápidamente en el cerebro a las 32 semanas de gestación. Al comparar los diversos perfiles madurativos del cerebro y cerebelo humanos, M. Martínez encontró que, a diferencia de lo que sucede en la rata, en la especie humana los lípidos se acumulan mucho más rápidamente en el cerebro que en el cerebelo. En consecuencia (y también en contraste con lo que sucede en la rata), en el humano, el cerebro es más vulnerable que el cerebelo ante agresiones nutricionales, De hecho, M. Martinez demostró que, cuando la desnutrición comienza muy temprano durante el desarrollo, sólo el cerebro sufre una disminución de los lípidos mielínicos.

En un estudio más detallado sobre la mielinización del cerebro humano en desarrollo, M. Martínez encontró que tanto la estructura como la composición de la mielina pura del cerebro del neonato y lactante humanos son sorprendentemente parecidos a los de la mielina definitiva, en clara discordancia con lo que se había venido admitiendo por extrapolación de los hallazgos en la rata. También en contraste con la mielinización en la rata, en el cerebro humano, el daño causado por la malnutrición afecta más bien a la cantidad que a la calidad de la mielina formada.

Otro estudio sobre la influencia de la nutrición en los patrones de ácidos grasos del hígado y cerebro del prematuro evidenció que el exceso de ácido linoleico (18:2w6), de uso generalizado en fórmulas parenterales, puede ser perjudicial para los tejidos por disminuir sus niveles de ácido docosahexaenoico (DHA, 22:6w3), el ácido graso poliinsaturado más importante en el cerebro y la retina. También el empleo de fórmulas lácteas de uso común, muy ricas en ácido linoleico y con cocientes w6/w3 demasiado altos, puede llegar a reducir el contenido de DHA en los tejidos, incluso en algunos tan protegidos como la retina.

Investigación sobre enfermedades peroxisomales
Un nuevo rumbo en las investigaciones de M. Martínez se inició en 1987, cuando al analizar la sangre, hígado, cerebro, retina y riñones de un paciente fallecido de síndrome de Zellweger (enfermedad congénita letal caracterizada por la ausencia de peroxisomas funcionantes en las células) halló una drástica disminución de los niveles de ácido docosahexaenoico en todos esos tejidos. Posteriormente pudo confirmar que la carencia de DHA es un signo constante en estos pacientes, lo que la convierte en un probable factor patogenético de su enfermedad. En efecto, dada la gran importancia que se atribuye al DHA en el cerebro y la retina, su carencia podría estar relacionada con la profunda afectación neurológica y visual que presentan los enfermos peroxisomales o, como mínimo, contribuir a la severidad de algunos de estos signos, como la ceguera y patología neurológica. Ello condujo a M. Martínez a idear un nuevo tratamiento para estos pacientes. Se trataba de intentar normalizar sus niveles de ácido docosahexaenoico mediante el aporte oral del ester etílico de DHA (DHA-EE) puro, con el objeto de mejorar sus síntomas. Así comenzó la actual línea de investigación de M. Martínez.

Restaurando los niveles de DHA en el cerebro de pacientes con enfermedades peroxisomales
Hasta ahora esta terapéutica ha sido administrada a más de 30 pacientes peroxisomales, con resultados muy esperanzadores (ver Un rayo de esperanza: tratamiento con DHA y nutrición), lo que indica que el DHA-EE puede restaurar los niveles de DHA en el cerebro y la retina. En efecto, el tratamiento con DHA-EE no sólo ha normalizado los niveles de DHA en sangre sino que ha producido además otras mejorías bioquímicas (aumento de plasmalógenos, descenso de los ácidos grasos de cadena muy larga 26:0 y 26:1). Estas mejoría analíticas ocurrieron paralelamente o siguieron a la normalización de los niveles de DHA en sangre. Desde el punto de vista clínico, ha habido mejorías visuales, hepáticas y neurológicas y, sobre todo, la mielinización ha mejorado marcadamente en varios casos, como se ha podido comprobar por resonancia magnética (RM) craneal. Ello sugiere que el DHA tiene un papel importante en la formación de la mielina durante el desarrollo cerebral temprano.

De acuerdo con sus previas investigaciones, M. Martínez recomienda administrar el DHA tan pronto como sea posible durante el período del desarrollo cerebral. En efecto, para ser eficaz el DHA debería ser administrado durante el tercer trimestre de la vida intrauterina o, como mínimo, lo más pronto posible después del nacimiento. Desgraciadamente, esto sucede raramente, ya que el diagnóstico se suele realizar demasiado tarde. En general, hay una gran falta de información acerca de las enfermedades peroxisomales y otras patologías metabólicas con respecto al diagnóstico y posibilidades terapéuticas. Las consecuencias para los niños afectados son desastrosas, ya que un tratamiento administrado demasiado tarde no puede nunca ser totalmente efectivo. Esta es la razón por la cual la Fundación Manuela Martínez para los Niños con Enfermedades Metabólicas ha sido creada, una institución ideada para proporcionar información, así como diagnóstico, tratamiento y asistencia precoces a los niños con enfermedades peroxisomales y otras metabolopatías relacionadas con los lípidos.